Dr Marija Fjodorova

(hi/ei)

BA (Hons), PhD, FHEA

Cyhoeddiad

• Date
• Type

Ymchwil

Mae fy ymchwil yn canolbwyntio ar sut mae risg genetig ar gyfer anhwylderau seiciatrig a niwrodatblygiadol yn tarfu ar ddatblygiad a swyddogaeth niwronau yn y ganglia gwaelodol. Rwy'n gweithio'n bennaf ar niwronau pigog canolig striatal (MSNs), ochr yn ochr â'r dopamin canol yr ymennydd a'r niwronau cortical maen nhw'n cysylltu â nhw, ac ar y rhwydweithiau cortico-striatal a midbrain-striatal maen nhw'n eu ffurfio. Mae ymchwil i'r cyflyrau hyn yn draddodiadol wedi canolbwyntio ar y cortecs, ond mae tystiolaeth gynyddol bod y striatum – yn ganolog i gydlynu echddygol, gwneud penderfyniadau, gwobrwyo a ffurfio arferion – yn gysylltiad heb ei archwilio mewn ymchwil iechyd meddwl. 

Rwy'n mynd i'r afael â hyn trwy ddull arbrofol integredig sy'n cyfuno gwahaniaethu in vitro o fôn-gelloedd amlalluog dynol, peirianneg genom cyfoes a dadansoddiad trawsgrifiad. Fy nod yw deall mecanweithiau moleciwlaidd swyddogaeth a chyfathrebu ganglia gwaelodol mewn iechyd a chlefydau, ac i gyfieithu'r canfyddiadau hynny i ymyriadau therapiwtig arloesol.

Anghydbwysedd is-deip niwronau striatal mewn anhwylderau niwro-ddatblygiadol

Mae fy ngwaith cyfredol yn gofyn sut mae treigladau risg ar gyfer anhwylderau niwrodatblygiadol yn tarfu ar wahaniaethu is-deip niwronau striatal. Gan ddefnyddio bôn-gelloedd pluripotent a achosir gan ddynol sy'n cario dyblygiadau neu ddileu o'r locws 16p11.2 – amrywiad rhif copi sy'n rhoi risg sylweddol ar gyfer anhwylderau sbectrwm awtistiaeth, sgitsoffrenia, anabledd deallusol ac anhwylder diffyg sylw gorfywiogrwydd – rwyf wedi darparu'r dystiolaeth uniongyrchol gyntaf bod y mwtaniadau hyn yn achosi diffygion datblygiadol MSN-benodol. Mae dyblygiadau a dileu yn cynhyrchu effeithiau cilyddol ar amlhau ond rhagfarn a rennir tuag at MSNs llwybr uniongyrchol hyperymatebol, gan gysylltu risg genetig â chamweithrediad cylched striatal.

Mae'r gwaith hwn yn cael ei gefnogi gan Grant Ymchwil y Gymdeithas Frenhinol (2026), What Drives Striatal Neuron Subtype Imbalance in Neurodevelopmental Disorders? Mae'r grant yn ariannu sgrin CRISPR ar y cyd o reoleiddwyr is-deip ymgeisiol o fewn y locws 16p11.2, gan ddefnyddio ymyrraeth ac actifadu CRISPR mewn chwaer ddiwylliannau a ddarllenir gan ddilyniannu RNA un gell. Mae hits positif yn cael eu dilysu mewn llinellau isogenig wedi'u peiriannu gan CRISPR, ac mae rhaeadrau signalau i lawr yr afon yn cael eu gwerthuso'n ffarmacolegol i brofi a all eu modiwleiddio ail-gydbwyso is-deipiau MSN – gan gysylltu newidiadau genetig yn uniongyrchol â strategaethau therapiwtig posibl. Ar wahân, cefnogodd cyllid ŷd hadau gan gynllun Arweinwyr y Dyfodol mewn Ymchwil Niwrowyddoniaeth Prifysgol Caerdydd ddatblygu assembloidau ganglia gwaelodol yn fy labordy.

Rôl ar gyfer BCL11B mewn homeostasis niwronau pigog canolig

Arweiniais yr astudiaeth yn ymchwilio i sut mae diffyg ffactor trawsgrifio BCL11B (CTIP2) yn gyrru dirywiad a chamweithrediad niwronau striatal a cortical. Gan ddefnyddio CRISPR, cynhyrchais linellau bôn-gelloedd embryonig dynol heb y ffactor trawsgrifio hwn a nodweddais niwronau BCL11B-null trwy wahaniaethu in vitro, dadansoddi dilyniannu RNA swmp, a phrofion gweithgaredd biocemegol a niwronaidd. Nododd hyn rôl striatal-benodol ar gyfer BCL11B mewn ffosfforyliad protein A-ddibynnol protein kinase protein a signalau calsiwm mewn ymateb i ysgogiad dopamin a glwtamad, gyda goblygiadau ar gyfer sgitsoffrenia a chlefyd Huntington. Cadarnhaodd cydweithrediadau â'r Grŵp Atgyweirio Ymennydd (Prifysgol Caerdydd) ac Inserm (Paris) ddiffygion tebyg mewn modelau bôn-gelloedd cnofilod a bôn-gelloedd dynol o glefyd Huntington. Gan integreiddio genynnau gwahaniaethol sy'n ddibynnol ar BCL11B gydag astudiaethau cymdeithas genom-eang cyhoeddedig, darparodd y gwaith hwn y dystiolaeth arbrofol gyntaf ar gyfer rôl uniongyrchol MSNs mewn sgitsoffrenia, ac awgrymodd fod y ddau anhwylder yn rhannu pathoffisioleg sy'n canolbwyntio ar echel signalau protein kinase A-calsiwm.

Gwahaniaethu niwronau striatal

Yn gynnar yn fy ngyrfa ôl-ddoethurol, datblygais ddiddordeb mewn defnyddio bôn-gelloedd amlalluog dynol i gynhyrchu niwronau sy'n berthnasol yn glinigol, gan ymestyn fy ngwaith i niwrobioleg bôn-gelloedd a modelu clefydau in vitro yng ngrŵp yr Athro Meng Li yn y Sefydliad Arloesi Niwrowyddoniaeth ac Iechyd Meddwl, Prifysgol Caerdydd. Nododd fy ymchwil ar sefydlu niwronau striatal rôl, yn gyntaf ar gyfer Activin A ac yna ar gyfer alantolactone, o fewn y llwybr signalau trawsnewidiol ffactor twf beta (TGFβ) mewn gwahaniaethu niwronau pigog canolig. Mae'r protocol hwn wedi'i ddiffinio'n llawn bellach yn cael ei gydnabod fel un o brif ddulliau y maes ar gyfer deillio niwronau pigog canolig in vitro.

Cydweithrediadau

Mae fy ngwaith yn cael ei gefnogi gan gydweithwyr ym maes bioleg ddatblygiadol, trawsgrifiad uwch a genomeg seiciatrig, gan gynnwys yr Athro Pierre Vanderhaeghen (KU Leuven), yr Athro James Gusella (Ysbyty Cyffredinol Massachusetts), yr Athro Michael Ziller (Prifysgol Münster), a'r Athro James Walters a'r Doctor Elliott Rees yng Nghaerdydd. Ar hyn o bryd rwy'n ymestyn fy ngwaith i niwroimiwnoleg gyda'r Doctor Wioleta Zelek yn Sefydliad Ymchwil Dementia y DU, Caerdydd.

Addysgu

Rwyf ar gael i oruchwylio myfyrwyr israddedig ac ôl-raddedig.

Bywgraffiad

2024: Darlithydd Hodge mewn Seiciatreg Cellog, Ysgol Meddygaeth, Prifysgol Caerdydd

Fy ngweledigaeth ymchwil yw deall sail fiolegol anhwylderau iechyd meddwl a niwroddatblygiadol (NDDs), gyda'r nod o wella diagnosis a thriniaeth gynnar. Fy nod yw egluro sut mae mwtaniadau genetig sy'n cynyddu'r risg i NDDs yn amharu ar ddatblygiad niwronau dynol ac yn gweithredu o fewn cylchedau ganglia sylfaenol. Fy nod yw pennu maint y cyfraniadau hyn at bathogenesis clefyd a ffyrdd palmant ar gyfer darganfod cyffuriau yn y dyfodol.

2021 - 2023: Cydymaith Ymchwil, Ysgol Meddygaeth, Prifysgol Caerdydd

Prosiect a ariennir gan Gyngor Ymchwil Meddygol y DU o'r enw "Targedu signalau ERK i leddfu anabledd deallusol ac anhwylder ar y sbectrwm awtistiaeth sy'n gysylltiedig ag aildrefniadau cromosomaidd yn 16p11.2" yn grwpiau Athrawon Meng Li a Riccardo Brambilla.
Canlyniadau'r prosiect:
I. Wedi astudio niwronau troellog canolig esgenedigol a datblygiad niwronau cortigol a swyddogaeth mewn bôn-gelloedd pluripotent a achosir gan gleifion sy'n cario dileu a dyblygu sy'n gysylltiedig ag anhwylder niwroddatblygiadol rhanbarth 16p11.2. Wedi nodi diffygion dwfn mewn niwrogenesis esgenedigol ac anghydbwysedd is-deip niwron troellog canolig yn y ddau genoteip 16p11.2 gan ddefnyddio dilyniannu RNA un gell a dulliau gwahaniaethu bôn-gelloedd.
II. Wedi datblygu modelau cyd-ddiwylliant in vitro o gylchedau tebyg i 'ganglia' sylfaenol gyda'r nod o asesu diffygion mewn sefydlu rhwydwaith a signalau rhwng partneriaid synaptig cortico-striatal / canol yr ymennydd mewn modelau clefydau.

2018 - 2021: Cydymaith Ymchwil, Ysgol Meddygaeth, Prifysgol Caerdydd

Prosiect a ariennir gan Gyngor Ymchwil Meddygol y DU o'r enw "Sut mae diffyg CTIP2 yn gyrru dirywiad a chamweithrediad niwronau troellog canolig" yng ngrŵp Neurogenesis Bôn-gelloedd yr Athro Meng Li.
Canlyniadau'r prosiect: Darganfod rôl ar gyfer BCL11B (aka CTIP2) mewn ffosfforyleiddio protein a signalau calsiwm mewn niwronau troellog canolig estrylaidd gyda goblygiadau ar gyfer sgitsoffrenia a chlefyd Huntington.

2013 - 2018: Cydymaith Ymchwil, Ysgol y Biowyddorau, Prifysgol Caerdydd

Prosiect 7fed Rhaglen Fframwaith yr UE Atgyweirio-HD yng ngrŵp niwrogenesis bôn-gelloedd yr Athro Meng Li.
Prif ffocws y gwaith hwn oedd bioleg ddatblygiadol niwronau dynol, yn benodol niwronau troellog canolig a niwronau dopamin. Y nod oedd datrys mecanweithiau moleciwlaidd y tu ôl i anwythiad ffawd niwral a gwahaniaethu terfynol dilynol trwy ddull arbrofol integredig sy'n cynnwys gwahaniaethu bôn-gelloedd in vitro a thrin genetig cyfoes. Dyfeisiwyd a gwerthuswyd strategaethau newydd sy'n gyrru bôn-gelloedd plwripotent i niwronau clinigol perthnasol a'u gwerthuso ar gyfer eu heffeithiolrwydd a'u hymarferoldeb yn vivo.
Canlyniadau'r prosiect:
Cynhyrchodd linellau bôn-gelloedd embryonig dynol i astudio rôl ar gyfer ffactor trawsgrifio BCL11B wrth ddatblygu a aeddfedu swyddogaethol niwronau strianedig. Datgelodd fod niwronau troellog canolig diffygiol BCL11B yn arddangos diffygion niwronau tebyg i glefyd Huntington.
II. Protocolau gwahaniaethu wedi'u optimeiddio ar gyfer bôn-gelloedd embryonig dynol a chynhyrchu niwronau troellog a dopamin canolig y gellir eu trawsblannu a gweithredol a brofwyd yn llwyddiannus yn vivo mewn cydweithrediad â'r Grŵp Atgyweirio Ymennydd ym Mhrifysgol Caerdydd ac Inserm ym Mharis.

2009 - 2013: PhD, Prifysgol Caerdydd

Ymddiriedolaeth Wellcome PhD mewn Niwrowyddoniaeth Integreiddiol dan oruchwyliaeth yr Athro Stephen Dunnett o'r enw "Nodweddu mesencephalon fentruol embryonig impiad mewn model llygod mawr o glefyd Parkinson". Astudiais atgyweirio cylchedau striatal mewn model llygod mawr o glefyd Parkinson a dangos sut mae safle rhoddwyr embryonig a thrawsblannu yn effeithio ar oroesiad a dosbarthiad niwronau dopaminergig yn y impiau. Mae'r ymchwil hon wedi darparu llwyfan ar gyfer gwella therapi amnewid celloedd mewn clefyd Parkinson.

2006 - 2009: BEng (Anrh) Peirianneg Feddygol (Dosbarth 1af), Prifysgol Bradford

Anrhydeddau a dyfarniadau

2024: Cymrodoriaeth yr Academi Addysg Uwch (FHEA)

Meysydd goruchwyliaeth

• Bioleg bôn-gelloedd
• Niwrobioleg
• Anhwylderau seiciatrig a niwro-ddatblygiadol

Goruchwyliaeth gyfredol

Yuliya Tereshko

Prosiectau'r gorffennol

• Olena Petter, MPhil (2025). Cyd-oruchwylio gyda'r Athro Meng Li.
• Ethan Kidd, PhD (2024). Cyd-oruchwylio gyda'r Athro Meng Li.