Dr Marija Fjodorova

(hi/ei)

BA (Hons), PhD, FHEA

Cyhoeddiad

• Date
• Type

Ymchwil

Mae fy ymchwil yn canolbwyntio ar ddatblygiad a swyddogaeth poblogaethau niwronau yn y ganglia sylfaenol, gyda phwyslais ar sut mae anhwylderau seiciatrig a niwroddirywiol yn effeithio ar signalau synaptig a mecanweithiau moleciwlaidd i lawr yr afon mewn niwronau strigeni. Mae fy ngwaith yn canolbwyntio ar ddatblygu a swyddogaeth synaptig sbini canolig strigeni, dopamin midbrain a niwronau cortical a ffurfio rhwydwaith cortico-striatal a midbrain-striatal dilynol . Y nod yw datrys digwyddiadau moleciwlaidd sylfaenol mewn niwronau iach a chlafaidd trwy ddull arbrofol integredig sy'n cynnwys gwahaniaethu bôn-gelloedd dynol in vitro , trin genetig cyfoes, a dadansoddi trawsgrifigol. Fy nod yw deall mecanweithiau moleciwlaidd swyddogaeth ganglia sylfaenol a chyfathrebu mewn anhwylderau iechyd a niwrolegol a throi'r canfyddiadau hyn yn ymyriadau therapiwtig arloesol. 

Gwahaniaethu Niwron Striatal

Yn gynnar yn fy ngyrfa ôl-ddoethurol, datblygais ddiddordeb mewn defnyddio bôn-gelloedd pluripotent dynol i gynhyrchu niwronau clinigol perthnasol gan ehangu fy ngwaith i niwrofioleg bôn-gelloedd a modelu clefyd in vitro yng ngrŵp yr Athro Meng Li yn y Sefydliad Arloesi Niwrowyddoniaeth ac Iechyd Meddwl (Prifysgol Caerdydd). Nododd fy ymchwil ar sefydlu niwronau striatal o fôn-gelloedd rôl yn gyntaf, yn gyntaf ar gyfer Activin A ac yna alantolactone, o fewn y llwybr signalau ffactor twf trawsffurfio beta (TGFβ) mewn gwahaniaethu niwronau troellog canolig. Mae'r protocol TGFβ hwn sy'n seiliedig ar signalau yn cael ei gydnabod yn y maes fel un o'r prif ddulliau o ddeillio niwronau troellog canolig yn vitro.

Rôl ar gyfer BCL11B yn Homeostasis Niwron Spiny Canolig

Ochr yn ochr â'r gwaith uchod, arweiniais yr astudiaeth i ymchwilio i sut mae diffyg ffactor trawsgrifio BCL11B (aka CTIP2) yn gyrru dirywiad a chamweithrediad niwronau striatal a chortigol. Gan ddefnyddio technoleg CRISPR, mae gen i linellau bôn-gelloedd embryonig dynol a addaswyd yn enetig heb y ffactor trawsgrifio hwn ac yn ei dro nodweddu niwronau BCL11B-null trwy ddull integredig sy'n cynnwys gwahaniaethu in vitro, dadansoddiad swmp RNAseq, profion gweithgaredd biocemegol a niwronaidd. Nododd yr ymchwil hon rôl striatal-benodol ar gyfer BCL11B mewn protein kinase A-ddibynnol ffosfforyleiddio protein a signalau calsiwm mewn ymateb i symbyliad dopamin a glutamad mewn niwronau troellog canolig gyda goblygiadau ar gyfer sgitsoffrenia a chlefyd Huntington. Mae fy nghydweithrediadau â gwyddonwyr ym maes clefyd Huntington yn y Grŵp Atgyweirio Ymennydd (Prifysgol Caerdydd) ac Inserm (Paris) wedi cadarnhau'r ddamcaniaeth hon ymhellach ac wedi dangos diffygion tebyg mewn niwronau estrysol mewn modelau bôn-gelloedd pluripotent cnofilod a dynol o glefyd Huntington.

Niwronau Spiny Canolig mewn Anhwylderau Niwroddatblygiadol

Yn ddiweddar, rwyf wedi ymestyn fy astudiaeth o niwronau striatal a'u cyfraniad at bathogenesis anhwylderau niwroddatblygiadol, gyda gwaith peilot yn canolbwyntio ar linellau celloedd yn cario naill ai dyblygu neu ddileu locws 16p11.2, amrywiad rhif copi sy'n rhoi risg sylweddol i sgitsoffrenia ac anhwylderau ar y sbectrwm awtistiaeth. Mae'r gwaith cychwynnol hwn yn darparu tystiolaeth gref o ddiffygion mewn gwahaniaethu niwronau troellog canolig o fôn-gelloedd plwripotent a achosir gan bobl sy'n cynnal yr amrywiadau rhif copi 16p11.2 sy'n cefnogi'r rhagdybiaeth bod tarfu ar ddatblygiad a swyddogaeth niwronau estrysol yn ganolog i'r anhwylderau hyn, gyda rôl sy'n wahanol i niwronau cynhyrfus ac ataliol cortig.

Addysgu

Rwyf ar gael i oruchwylio myfyrwyr israddedig ac ôl-raddedig.

Bywgraffiad

2024: Darlithydd Hodge mewn Seiciatreg Cellog, Ysgol Meddygaeth, Prifysgol Caerdydd

Fy ngweledigaeth ymchwil yw deall sail fiolegol anhwylderau iechyd meddwl a niwroddatblygiadol (NDDs), gyda'r nod o wella diagnosis a thriniaeth gynnar. Fy nod yw egluro sut mae mwtaniadau genetig sy'n cynyddu'r risg i NDDs yn amharu ar ddatblygiad niwronau dynol ac yn gweithredu o fewn cylchedau ganglia sylfaenol. Fy nod yw pennu maint y cyfraniadau hyn at bathogenesis clefyd a ffyrdd palmant ar gyfer darganfod cyffuriau yn y dyfodol.

2021 - 2023: Cydymaith Ymchwil, Ysgol Meddygaeth, Prifysgol Caerdydd

Prosiect a ariennir gan Gyngor Ymchwil Meddygol y DU o'r enw "Targedu signalau ERK i leddfu anabledd deallusol ac anhwylder ar y sbectrwm awtistiaeth sy'n gysylltiedig ag aildrefniadau cromosomaidd yn 16p11.2" yn grwpiau Athrawon Meng Li a Riccardo Brambilla.
Canlyniadau'r prosiect:
I. Wedi astudio niwronau troellog canolig esgenedigol a datblygiad niwronau cortigol a swyddogaeth mewn bôn-gelloedd pluripotent a achosir gan gleifion sy'n cario dileu a dyblygu sy'n gysylltiedig ag anhwylder niwroddatblygiadol rhanbarth 16p11.2. Wedi nodi diffygion dwfn mewn niwrogenesis esgenedigol ac anghydbwysedd is-deip niwron troellog canolig yn y ddau genoteip 16p11.2 gan ddefnyddio dilyniannu RNA un gell a dulliau gwahaniaethu bôn-gelloedd.
II. Wedi datblygu modelau cyd-ddiwylliant in vitro o gylchedau tebyg i 'ganglia' sylfaenol gyda'r nod o asesu diffygion mewn sefydlu rhwydwaith a signalau rhwng partneriaid synaptig cortico-striatal / canol yr ymennydd mewn modelau clefydau.

2018 - 2021: Cydymaith Ymchwil, Ysgol Meddygaeth, Prifysgol Caerdydd

Prosiect a ariennir gan Gyngor Ymchwil Meddygol y DU o'r enw "Sut mae diffyg CTIP2 yn gyrru dirywiad a chamweithrediad niwronau troellog canolig" yng ngrŵp Neurogenesis Bôn-gelloedd yr Athro Meng Li.
Canlyniadau'r prosiect: Darganfod rôl ar gyfer BCL11B (aka CTIP2) mewn ffosfforyleiddio protein a signalau calsiwm mewn niwronau troellog canolig estrylaidd gyda goblygiadau ar gyfer sgitsoffrenia a chlefyd Huntington.

2013 - 2018: Cydymaith Ymchwil, Ysgol y Biowyddorau, Prifysgol Caerdydd

Prosiect 7fed Rhaglen Fframwaith yr UE Atgyweirio-HD yng ngrŵp niwrogenesis bôn-gelloedd yr Athro Meng Li.
Prif ffocws y gwaith hwn oedd bioleg ddatblygiadol niwronau dynol, yn benodol niwronau troellog canolig a niwronau dopamin. Y nod oedd datrys mecanweithiau moleciwlaidd y tu ôl i anwythiad ffawd niwral a gwahaniaethu terfynol dilynol trwy ddull arbrofol integredig sy'n cynnwys gwahaniaethu bôn-gelloedd in vitro a thrin genetig cyfoes. Dyfeisiwyd a gwerthuswyd strategaethau newydd sy'n gyrru bôn-gelloedd plwripotent i niwronau clinigol perthnasol a'u gwerthuso ar gyfer eu heffeithiolrwydd a'u hymarferoldeb yn vivo.
Canlyniadau'r prosiect:
Cynhyrchodd linellau bôn-gelloedd embryonig dynol i astudio rôl ar gyfer ffactor trawsgrifio BCL11B wrth ddatblygu a aeddfedu swyddogaethol niwronau strianedig. Datgelodd fod niwronau troellog canolig diffygiol BCL11B yn arddangos diffygion niwronau tebyg i glefyd Huntington.
II. Protocolau gwahaniaethu wedi'u optimeiddio ar gyfer bôn-gelloedd embryonig dynol a chynhyrchu niwronau troellog a dopamin canolig y gellir eu trawsblannu a gweithredol a brofwyd yn llwyddiannus yn vivo mewn cydweithrediad â'r Grŵp Atgyweirio Ymennydd ym Mhrifysgol Caerdydd ac Inserm ym Mharis.

2009 - 2013: PhD, Prifysgol Caerdydd

Ymddiriedolaeth Wellcome PhD mewn Niwrowyddoniaeth Integreiddiol dan oruchwyliaeth yr Athro Stephen Dunnett o'r enw "Nodweddu mesencephalon fentruol embryonig impiad mewn model llygod mawr o glefyd Parkinson". Astudiais atgyweirio cylchedau striatal mewn model llygod mawr o glefyd Parkinson a dangos sut mae safle rhoddwyr embryonig a thrawsblannu yn effeithio ar oroesiad a dosbarthiad niwronau dopaminergig yn y impiau. Mae'r ymchwil hon wedi darparu llwyfan ar gyfer gwella therapi amnewid celloedd mewn clefyd Parkinson.

2006 - 2009: BEng (Anrh) Peirianneg Feddygol (Dosbarth 1af), Prifysgol Bradford

Anrhydeddau a dyfarniadau

2024: Cymrodoriaeth yr Academi Addysg Uwch (FHEA)